本期分享年3月发表在PharmacologyTherapeutics上的一篇综述：TraditionalChineseMedicine(TCM)inthetreatmentofCOVID-19andotherviralinfections:Efficaciesandmechanisms

摘要：

新冠肺炎仍然是一种失控的世界性流行病。在中国与这种疾病作斗争的过程中，六种中药复方被证明对治疗新冠肺炎非常有效。本文讨论了中药治疗感染性疾病的原理，以及已用于治疗全国确诊病例92%的6个最有效的中药方剂治疗新冠肺炎的临床证据和作用机制。此外，还讨论了中药和特定方剂在治疗其他病毒感染方面的应用，如SARS冠状病毒、MERS冠状病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型流感病毒(包括H1N1和H7N9)、乙型流感病毒、登革热病毒和埃博拉病毒。在6个中药方剂中，医学观察阶段推荐使用金花清肝颗粒和莲花清温胶囊；重症和非重症患者均推荐使用清肺解毒汤；中度患者推荐使用宣肺败毒颗粒；重症患者推荐使用化湿败毒颗粒和血必净。总结了六个中药方剂的共同成分和有效成分，揭示了最有前途的候选药物。通过分子生物学研究、网络药理学预测、分子对接分析、和可视化分析，对6个中药方剂中针对ACE2、3CLpro和IL-6的有效成分的潜在分子机制进行了全面的讨论。因此，通过提纯和表征有效中药配方中的有效成分，进一步研究这些中药配方，对于实现新冠肺炎的治疗可能具有很高的转化医学价值。

1.引言

新冠肺炎至今仍然是失控的世界性流行病。在中国抗击该疾病期间，中华人民共和国国家卫生委员会宣布，92%的新冠肺炎确诊病例接受了中西医结合治疗，超过90%的病例对治疗有效或有明显好转。对于轻中度疾病的患者，中医药的早期干预已被证明能有效地防止疾病过渡到重度和危重状态。在重症病例中，中医药有助于稳定病情，延长治疗窗口。越来越多的证据表明，对新冠肺炎患者进行中医药早期干预，对于提高治愈率、缩短病程、延缓疾病进展、降低死亡率具有重要意义。本文讨论了中国治疗新冠肺炎患者的有效中药方剂的疗效和作用机制，中国悠久的中医药历史在治疗感染性疾病方面应用的里程碑，以及中医药在治疗其他类型病毒感染方面的应用和疗效，这些病毒感染包括由SARS冠状病毒、MERS冠状病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型流感病毒(包括H1N1和H7N9)、乙型流感病毒、登革热病毒和埃博拉病毒引起的感染。在此综述中，重点介绍了中医药在治疗SARS-CoV、MERS-CoV、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型流感病毒(包括H1N1和H7N9)、乙型流感病毒、登革热病毒和埃博拉病毒引起的其他类型病毒感染方面的应用和疗效。

2.中医治疗传染病的历史

从历史上看，中医药在治疗传染病方面取得了很好的效果。在中国过去年的历史中，中医一直被用作流行性疾病和地方病的常规治疗方法。在此基础上，形成了一套完整的“瘟疫”防治理论体系(中国古代称为“瘟疫”或“温病”）。多年前，《黄帝内经》首次提出了中医治疗传染病的方法，其中提出了新的中医概念，包括整体观念、阴阳五行、脏象经络、病因病机、诊法治则、预防养生和运气学说(图1)。中医经典著作“伤寒论”以六大证候描述疾病的系统特征，以特征性的证候、脉象指导诊断，为中医对疾病，尤其是感染性疾病的辨证分型、个性化治疗奠定了基础。葛洪的《肘后备急方》一书描述了中医药在疟疾治疗中的应用。这本书中的具体治疗方法如下：“将一把青蒿浸入两升水中，拧出药汁，将其全部喝掉(青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之)”。这启发了屠呦呦教授用乙醚从青蒿中分离青蒿素，并发现了其对疟疾的治疗作用，后来获得了年诺贝尔生理学和医学奖。

中药复方从前曾用于控制流行疾病，例如年和年涉及SARS-CoV和MERS-CoV的前两次冠状病毒暴发，以及由流感病毒和登革热病毒引起的季节性流行病。在-年中国SARS(严重急性呼吸综合征)流行期间，中医药被用于SARS的预防和治疗，被证明能够缩短住院时间，减少类固醇治疗的副作用，并缓解呼吸困难和不适。迄今为止，已有数十种中草药和数百种天然中药成分被报道具有抗病毒活性。中医药已被证明对各种病毒株具有抗病毒活性，包括单纯疱疹病毒、流感病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型和丙型肝炎病毒、以及SARS-CoV和MERS-CoV。当年4月墨西哥和美国报告人类传染性流感病毒H1N1时，中国政府迅速发布了三个版本的文件，题为“甲型流感诊断和治疗建议方案”。除了两种有针对性的抗流感药物奥司他韦和扎那米韦外，第三版还推荐了四种抗流感中药处方来治疗H1N1感染。对30项研究(例)的荟萃分析表明，中医药治疗组的平均退热时间显著缩短，接受中西医结合治疗的患者亚组的病毒[甲型H1N1流感]脱落时间也显著缩短。

中药通常由许多不同的草药/成分组成，其中含有已知或未知的有效成分，这些成分可以针对特定的医学适应症的不同通路，并且可以根据个人的症状进行调整。中医治疗成人流感患者的循证指南已经制定(Wu等人，年)。吴等人的早期工作在综合证据和专家共识的基础上，根据临床表现，制定了6个治疗轻度流感的建议方剂，即连花清温胶囊(LHQW)、金花清感颗粒（JHQG）、板蓝根颗粒(BLG)、疏风解毒胶囊(SFJD)或荆防败毒散(JFBD)。LHQW结合抗病毒药物和支持疗法被推荐用于治疗重度流感或严重并发症风险较高的轻度流感患者(Wu，Chen等，)。中医药通过调节免疫反应来发挥其抗流感活性，以干扰病毒感染和宿主反应，很可能是治疗流感病毒感染的另一种治疗选择(Dai等人，)。值得注意的是，临床实践指南(CPG)已经由一个中医药治疗流感的指导小组根据医学研究和评价指南评估II(theInstituteofMedicine,theAppraisalofGuidelinesforREsearchandEvaluationII，AgreeIIInstrument)和世界卫生组织(WHO)指南手册制定，以系统性审查和综合证据为基础提供建议(赵等，年)。这份CPG是第一份记录中医药治疗流感疗效和实践指南的声明(赵、郭等，年)。

3.在中国抗击新冠肺炎被证明最有效的六个中药方剂

在中国与新冠肺炎的斗争中，中医药已正式加入国家卫生健康委员会发布的第三版至第八版诊疗指南(新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行版本7)，年；NHC，年)。根据中国国务院新闻办公室的报道，三种中药煎剂和三种中药配方(在接下来的综述中被称为“六大最有效的方剂”)被证明对中国新冠肺炎患者的中医药治疗最有效(中国日报b；罗，高等，年)。

在这6个高效中药方剂中，金花清感颗粒和连花清瘟胶囊是推荐用于治疗以疲劳和发热为主要临床表现的医学观察/疾病发展早期阶段的患者(年新型冠状病毒肺炎诊疗规程(第7版))；清肺排毒汤被推荐用于治疗中度和重度感染者；宣肺败毒颗粒被推荐用于治疗中度病例；化湿败毒颗粒和血必净则被推荐用于治疗重度病例（新型冠状病毒肺炎的诊疗方案(年第7版)。

除了分子生物学研究，网络药理学和分子对接分析已经被用来探索六种中药方剂治疗新冠肺炎的潜在分子机制。分析的步骤如下：首先，利用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)、中医药综合数据库(TCMID)、BATMAN-TCM数据库识别复方有效成分及其靶点(Jimilihan等，；Liu等，；Ru等，；薛等，)。然后，利用吸收、分布、代谢和排泄(ADME)参数筛选有效成分(Jimilihan等，年)。利用PubChem、ChemicalBook和ChemDraw软件确定各成分的结构，构建分子对接配体。在网络药理学和分子对接分析中，3CL水解酶(3CLpro，也称为MPRO，SARS-CoV-2的主要蛋白酶，对SARS-CoV的蛋白水解成熟至关重要)和ACE2(血管紧张素转换酶2，SARS-CoV-2的受体)被Autodock软件用作分子对接的受体。Autodock软件是一套自动对接工具，旨在预测小分子(如底物或候选药物)如何与已知受体结合。进一步地，复方的活性成分及其靶点被输入到Cycloscape软件来构建中药活性成分-靶点网络(Jimilihan等人，年)；用STRING(